Synthèse d'allocolchicinoides via une arylation directe

Abstract

Le motif biaryle tricyclique est un motif important en chimie médicinale et est présent dans une grande variété de produits naturels. Les chimistes ont développé au cours des années différentes méthodologies pour les synthétiser. La majorité des réactions impliquent l'utilisation d'un aryle fonctionnalisé par un organometallique et réagissant avec un halogénure d'aryle. Récemment, notre laboratoire rapportait une nouvelle procédure permettant de synthétiser des biaryles tricycliques d'une façon efficace et rapide. Cette nouvelle méthodologie est une réaction d'arylation directe catalysée par le palladium, par laquelle la partie organometallique a été remplacée par un hydrogène. Ainsi, un halogénure d'aryle peut maintenant réagir avec un aryle simple pour former le biaryle désiré. Cette réaction d'arylation directe a été récemment étendue à la formation de biaryles tricycliques contenant un cycle à sept membres. Elle peut s'effectuer à partir des chlorures ou des bromures d'aryles. Cette méthodologie a donc été employée dans la synthèse formelle de l'allocolchicine et d'un de ses analogues. Pour effectuer la réaction d'arylation directe d'une façon efficace, il a été détermine que la proportion ligand/palladium jouait un rôle primordial dans la quantité de produit hydrodéhalogène obtenue. De plus, le choix du ligand, par ses propriétés stériques et électroniques, a un impact sur le pourcentage de conversion obtenu lors de la cyclisation. Les ligands riches en électrons, tels que 2-(dicyclohexylphosphino)-2'- N,N-dimethylaminobiphenyle, sont les ligands qui ont fourni les meilleurs résultats. Par ailleurs, concernant la formation du centre chiral retrouvé dans l'allocolchicine, deux stratégies de synthèse ont été explorées, soit un couplage asymétrique direct et une réduction enantiosélective. Finalement, l'alcool chiral a été obtenu à l'aide d'une réduction enantiosélective d'une cétone via un réactif de bore, dérivé d'un mélange équimolaire de pinène et de 9-BBN.